一位是作风壮健、机灵幽默的联邦间谍威斯特（威尔·史密斯 Will Smith 饰），一位是爱耍聪慧的易容大师高登（凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰），这两个看似一山不容二虎的狠角色却被总统同时召见了，原因是授命他们一同追捕一名神秘恶毒的科学家连环杀手。威斯特和高登只好在摩擦碰撞中造就默契，竟然很快成为一对绝配拍档。经过调查，两人发现原来幕后黑手竟然是曾经的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉纳 Kenneth Branagh 饰），他因在一次实验中失去双腿，只好永远呆在轮椅上，然而残破的个性与对社会的怨恨让他开始到处作乱，甚至发明了一架巨型的蜘蛛机器滥杀无辜，并妄图谋杀总统，统治美国。危机迫在眉睫，威斯特和高登分头来到新奥尔良，驾驶着一列布满机关的火车迎战蜘蛛博士，一场怪僻武器间的斗智斗勇已悄然展开……